上海有机所在活性小分子高效创制方向取得新进展:酸叶胶藤孕甾皂苷的化学全合成、结构修正和活性评价

文章来源:上海有机化学研究所  |  发布时间:2024-04-17  |  【打印】 【关闭

  

孕甾皂苷主要大量存在于夹竹桃科植物,具有多样显著的生理活性。它们由孕甾和糖链组成,糖链部分含有大量2,6-二脱氧糖。在之前的研究中,俞飚团队完成了一系列结构复杂的孕甾皂苷的化学全合成,包括具有显著抑制食欲功效的火地亚仙人掌皂苷;并与上海药物所谢欣团队合作鉴定了其中的四糖苷成分GF是GPR119受体的选择性激动剂(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2014,111,14571–14576),与复旦大学党永军等合作鉴定了另一三糖苷成分P57为Vb6激酶的选择性抑制剂(Nature Commun. 2023,14:5984);二种成分通过二个靶点协同导致该植物的强烈抑制食欲功效。

具有消炎功效的中药酸叶胶藤(Ecdysanthera rosea)及相关植物中含有大量孕甾皂苷,被分离鉴定的包括ecdysosides A、B、F及同系物ecdysantheroside A等。这些分子具有独特的18,20-内酯结构及高度氧化的D环。俞飚团队基于汇聚式合成策略,分别合成了其中的孕甾苷元和2,6-二脱氧糖链片段,随后利用“俞氏”糖苷化反应进行组装,完成了目标分子的全合成。然而,合成化合物与报道的天然产物的谱学数据并不吻合。

为了确证天然分子的结构,团队合成了对应ecdysantheroside A的所有可能的八个2,6-二脱氧糖苷立体异构体。通过核磁数据的比对,将ecdysantheroside A的报道结构从d-磁麻糖苷修正为d-齐墩果糖苷。进一步通过核磁数据分析和全合成,解析了三糖苷ecdysosides B和F的真实结构,确证其末端糖基分别为d-齐墩果糖和d-迪吉糖。

在标准的活性筛选实验中,部分合成的天然产物和类似物表现出了显著的抗肿瘤、免疫抑制、抗炎及抗ZIKV病毒活性。

图1 酸叶胶藤孕甾皂苷的结构修正和活性评价

这一工作凸显了团队发展的2-脱氧-β-吡喃糖苷键构建方法的实用性。合成的2,6-二脱氧-β-吡喃糖苷的所有八个立体异构体的核磁数据将为天然孕甾糖苷及相关分子的结构鉴定提供可靠参照。而该类孕甾皂苷展现的多种生物活性为下一步的化学生物学研究提供了的源头。

近日,相关结果以“Merging total synthesis and NMR technology for deciphering the realistic structure of natural 2,6-dideoxyglycosides”为题发表于Sci. Adv.(2024,10,eadn1305)。论文第一作者为张曌伦博士,他于2023年毕业于中国科学院上海有机化学研究所俞飚团队。生物活性测试工作由上海药物研究所唐炜团队完成。相关工作得到国家自然科学基金委、科技部、中国科学院和上海市科委的资助。

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