9月10日，国际学术期刊Nature Biotechnology在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）姜海研究组联合厦门大学生命科学学院邓贤明教授团队的最新研究成果：“A rapid imaging-based screen for induced-proximity degraders identifies a potent degrader of oncoprotein SKP2”。该研究开发了蛋白降解剂的新型高通量筛选平台，并成功运用该体系发现了靶向泛素连接酶STUB1的新型分子胶降解剂，实现对肿瘤驱动蛋白SKP2的高效清除。

在生物医药领域，很多具有明确医学意义的疾病驱动蛋白属于传统认知中的"难以成药"类型——这类蛋白因缺乏酶活性中心等可靶向的结构特征，一直以来都是抑制剂设计的难点。此类靶点对应着大量未被满足的临床需求，而现有靶向药物却极为匮乏。针对这一难题，通过分子胶降解剂诱导其靶向降解正成为关键突破路径：该技术无需靶点蛋白具备明确结合口袋，仅借助靶点与细胞内降解机器（如E3泛素连接酶）的界面相互作用即可触发降解，对蛋白结构特性要求显著降低，被视为攻克"不可靶向"靶点的核心策略。分子胶降解剂也已成为学界与工业界近年的研发焦点。

然而，该领域长期受制于一个关键瓶颈：分子胶降解剂的发现高度依赖偶然性，缺乏系统高效的筛选体系。为破解这一难题，姜海研究组开发了新型高通量筛选平台。降解剂筛选方法的困境在于：化合物诱导目标蛋白降解的本质是细胞内的微观分子事件，本身不产生可直接观测的宏观表型。对此，姜海团队设计了一种低成本、易操作的自动化筛选体系——通过将疾病靶点蛋白与条件性自杀蛋白FKBP12 F36V-CASP9融合，并利用病毒载体构建稳定表达细胞系。该设计的核心逻辑是：当条件性自杀蛋白被激活时，细胞将在数小时内完全死亡；而若筛选化合物能成功降解目标蛋白（连带降解与之融合的自杀蛋白），则细胞在加入激活剂前已无自杀蛋白存在，可维持正常存活。由此，原本不可见的蛋白降解过程被转化为清晰的"死亡-存活"宏观表型，通过384孔板的自动化明场成像，即可发现具有细胞存活的细胞孔并锁定潜在降解剂，再通过Western blot等技术验证。基于这一DEFUSE（DEath FUSion Escaper）筛选体系，研究人员可在一周内完成上万个化合物对数十个靶点蛋白的筛选，不仅大幅提升了效率，更以低成本、高灵敏度特性为蛋白靶向降解研究提供了通用工具。

利用该体系，姜海团队与邓贤明团队合作，从化合物库中筛选出肿瘤驱动蛋白SKP2的小分子降解剂SKPer1。深入研究表明，SKPer1属于新型分子胶降解剂，其作用机制是通过介导SKP2与泛素连接酶STUB1的空间邻近，进而引发SKP2的泛素化降解。实验显示，SKPer1能特异性杀伤SKP2高表达的癌细胞系，在小鼠肿瘤模型中同时表现出良好的安全性与显著抑瘤效果。

该研究为"不可成药"的SKP2靶点提供了全新拮抗策略和药物开发路径，并将广谱表达的泛素连接酶STUB1引入分子胶降解领域，拓展了降解机器的应用范围。该研究还开发了一种基于SKP2序列的10氨基酸短肽标签——将该标签与MYC、KRAS等靶标蛋白融合后，SKPer1可将其定向招募至STUB1附近实现降解。这一标签技术为蛋白降解研究及基因功能探索提供了便捷工具。

分子细胞卓越中心姜海研究员和厦门大学生命科学学院邓贤明教授团队为该论文的共同通讯作者。分子细胞卓越中心博士后褚衍凯、博士生陈奭爽、陈寅、方慧玲及厦门大学生命科学学院博士生阳明洋为论文的共同第一作者。该研究得到分子细胞卓越中心化学生物学技术平台、细胞分析技术平台、分子生物学技术平台和动物实验技术平台的支持。该项研究得到了国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金等的资助。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41587-025-02793-8

高通量筛选平台示意图